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Fue construida a principios del siglo XVII sobre el lugar en el que, según la tradición, vivieron San Isidro y Santa María de la Cabeza, en dos pequeñas habitaciones pertenecientes al palacio de su patrón Iván de Vargas. La capilla fue posteriormente reformada en 1663 y después de nuevo entre 1783 y 1789, época de la que data su decoración actual.

Las pinturas murales, que cubren sus bóvedas, fueron realizadas por Zacarías González Velázquez, pintor madrileño perteneciente a una amplia familia de artistas, durante la última de las reformas citadas. El óvalo central representa la Apoteosis de San Isidro y en la bóveda de la nave aparecen dos ángeles que sostienen una corona de laurel, mientras otros dos presentan una filacteria con la inscripción "Hic obdormivit in domino" ("Aquí se durmió en el Señor"), aludiendo a la tradición según la cual el santo murió en este preciso lugar.

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